La Influencia de la Genética en la Obesidad
La obesidad es una enfermedad genética evolutiva que ha experimentado un aumento epidémico en el mundo civilizado en los últimos años. Los avances tecnológicos recientes han permitido la identificación de gran parte de los genes implicados en su desarrollo. La obesidad es la patología resultante de una alteración en la homeostasis energética, donde la ecuación ingesta/gasto de energía mantiene un balance positivo, provocando la acumulación de grasa en el tejido adiposo y modificando la relación peso/talla o índice de masa corporal (IMC).
Los cambios socioeconómicos, que han propiciado una mayor disponibilidad de alimentos y una vida más sedentaria, han contribuido significativamente al aumento de personas obesas. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha declarado la obesidad y el sobrepeso como una epidemia mundial. Esta situación es preocupante, ya que el exceso de peso constituye un factor de riesgo adicional para enfermedades crónicas como la enfermedad cardiovascular, la diabetes tipo 2, la hipertensión arterial y el cáncer.
En España, más de la mitad de la población adulta y el 16% de la población infantil padecen sobrepeso u obesidad, situando al país entre aquellos con mayor prevalencia. El rápido crecimiento del IMC medio en la población española es un motivo de preocupación que exige medidas inmediatas.
Evolución y Predisposición Genética
La eficiencia en la acumulación de reservas de grasa fue una ventaja adaptativa en el pasado, favoreciendo la supervivencia y reproducción de individuos con mayor capacidad para afrontar escasez de alimentos. El brusco cambio del entorno, en contraste con un fondo genético que evoluciona lentamente, ha llevado a que genes seleccionados por su capacidad de ahorro de energía contribuyan actualmente al desarrollo de sobrepeso. La ventaja adaptativa ancestral se ha convertido así en el origen de una patología epidémica.
Los genes involucrados en la acumulación de energía regulan el metabolismo y los mecanismos de saciedad. La complejidad de estos sistemas y sus interacciones dificulta la solución de sus alteraciones. Muchos tratamientos de la obesidad fracasan a medio y largo plazo porque no se tiene en cuenta que parte de la ganancia de peso se debe a la predisposición genética, mientras que otra parte responde a hábitos de vida y alimenticios.
La Genética como Componente Clave
Desde hace tiempo se sabe que tener familiares obesos aumenta la probabilidad de padecer sobrepeso. Estudios con gemelos idénticos, incluso criados por separado, han demostrado un IMC similar, indicando un componente genético que establece un marco para el peso individual. El punto exacto dentro de este marco depende de la ingesta y el gasto energético, pero no todas las personas con dietas y ejercicio similares presentan el mismo IMC.
Los avances en biología molecular, bioinformática, el Proyecto Genoma Humano y métodos diagnósticos de alto rendimiento han sido cruciales para identificar los mecanismos genéticos de la obesidad. Inicialmente se estudiaron genes candidatos relacionados con la homeostasis energética, y posteriormente se han realizado análisis genómicos para detectar regiones cromosómicas ligadas a la obesidad en amplias colecciones de familias.
Obesidad: Una Enfermedad Multifactorial
Actualmente, se reconoce la obesidad como una enfermedad de herencia multifactorial, con más de 400 genes vinculados al sobrepeso. La herencia multifactorial implica la presencia de genes de susceptibilidad (predisposición genética), cuyo efecto depende de factores ambientales que determinan la expresión final de estos genes de riesgo. Por ello, se habla de probabilidad o riesgo de desarrollar la enfermedad. Por ejemplo, si un progenitor es obeso, el riesgo de desarrollar obesidad es cuatro veces superior al de la población general; si ambos progenitores son obesos, el riesgo se multiplica por ocho.
El carácter multifactorial de la obesidad común permite su tratamiento actuando sobre los factores ambientales, sin necesidad de modificar los genes ni de conocerlos todos. La heredabilidad, que es la proporción de un rasgo atribuible a factores genéticos, se cifra entre el 40-70% para el IMC, siendo mayor que la de la hipertensión o el tromboembolismo.
Perfil Genético de la Obesidad (PGO)
Se han seleccionado 16 polimorfismos de seis genes para el estudio del perfil genético de la obesidad, generando 324 genotipos posibles. La elección de estos genes se basa en estudios realizados en un gran número de personas o en la población española, con criterios rigurosos de selección y publicación en revistas de alto impacto. La información obtenida del PGO es útil para adecuar el tratamiento a la carga genética del paciente e incrementar su adherencia, aumentando la posibilidad de éxito terapéutico.
Genes y Polimorfismos Relevantes
- SNP 7566605 CC (cercano al gen INSIG2): Predispone al desarrollo de obesidad en la población general. Los portadores de la forma CC en homocigosis tienen un IMC mayor y un 40% más de probabilidad de desarrollar obesidad.
- Gen del receptor adrenérgico ß2 (ß2AR): Participa en la homeostasis del metabolismo lipídico. En mujeres españolas, portadoras del polimorfismo GLn27Glu y con dietas ricas en carbohidratos, el riesgo de obesidad es 2,5 veces superior. Las personas homocigotas tienen una capacidad limitada de lipólisis y oxidación de grasas.
- Gen apolipoproteína V (APOAV): Interviene en el metabolismo de los triglicéridos. El alelo C en 1131 está relacionado con un incremento del riesgo de enfermedad cardiovascular. Los portadores del alelo C en heterocigosis sometidos a dietas bajas en grasa pierden más peso.
- Gen de la subunidad ß3 de la proteína G (GNB3): Asociado con la obesidad y considerado un "gen ahorrador". El polimorfismo C825T muestra asociaciones diversas: las portadoras del alelo T en homocigosis tienen un riesgo 6 veces superior de sobrepeso posparto, riesgo que disminuye con ejercicio regular.
- Gen FTO (fat mass and obesity-associated): Algunas variantes se relacionan directamente con la obesidad. Dos copias del gen incrementan el riesgo de obesidad en más del 70%. La asociación se da en hombres, mujeres y niños, y parece estar relacionada con hábitos alimenticios y rutas de saciedad, pero no impide la pérdida de peso con intervención dietética adecuada.
- Polimorfismo near MC4R: Los pacientes portadores de polimorfismos de riesgo ingieren más energía, tienden a dietas con mayor componente lipídico y una frecuencia de ingesta alta, incrementando el riesgo de obesidad en un 30%.
Impacto de la Dieta Mediterránea y la Actividad Física
Estudios recientes, como uno publicado en la revista Plos One por investigadores del CIBERobn, demuestran que llevar una dieta mediterránea y practicar actividad física pueden modificar la predisposición genética a la obesidad. La investigación estudió los genes FTO y MC4R, concluyendo que si bien las personas con variantes genéticas simultáneas en ambos genes presentan mayor peso, sus efectos genéticos están modulados por el ejercicio físico y la dieta mediterránea.
La Dra. Dolores Corella, coordinadora de la investigación, enfatiza que la práctica de ejercicio físico y una alimentación adecuada son clave para compensar las mutaciones de los genes FTO y MC4R. Esto significa que las personas con predisposición genética no tienen por qué ser obesas si mantienen estos hábitos saludables. La adherencia a la dieta mediterránea y el ejercicio regular son vitales para mantenerse en buen estado físico y prevenir enfermedades, independientemente de la predisposición genética.
Estrategias de Terapia Génica y Enfoques Terapéuticos
Un equipo de científicos españoles ha desarrollado una estrategia de terapia génica que ha logrado reducir la obesidad, el colesterol y la diabetes en ratones de laboratorio. Esta investigación, publicada en Metabolic Engineering, subraya la necesidad urgente de nuevos enfoques terapéuticos ante el aumento global de la obesidad y las morbilidades metabólicas asociadas.
La terapia génica consiste en introducir uno o más genes para tratar, prevenir o curar enfermedades. En este caso, los científicos se centraron en el tejido adiposo. Desarrollaron una terapia ex vivo, donde células madre derivadas de tejido adiposo de ratones fueron transformadas para expresar una enzima clave en la oxidación de lípidos (CPT1AM). Posteriormente, este tejido modificado se implantó en ratones obesos, logrando reducir su peso, la esteatosis hepática, y los niveles de colesterol y glucosa.
Este tipo de terapia, realizada fuera del cuerpo del paciente, facilita el control de las células modificadas. Los adipocitos, células especializadas en el almacenamiento de lípidos, desempeñan un papel crucial en la regulación del equilibrio energético. La carnitina palmitoiltransferasa 1A (CPT1A) es una enzima que controla la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos.
La terapia genética y cómo funciona
Biomarcadores y Predicción de Respuesta al Tratamiento
Investigadores del Instituto de Investigación Biomédica de Málaga (IBIMA-Plataforma BIONAND) han identificado posibles biomarcadores epigenéticos que podrían anticipar la respuesta a la cirugía bariátrica. La metilación del ADN, una modificación epigenética que regula la expresión génica, podría ser clave para predecir el éxito de la pérdida de peso tras procedimientos como la gastrectomía vertical.
Los estudios preliminares en muestras de sangre de pacientes con obesidad severa antes de la cirugía han revelado que una mayor metilación del ADN en sitios específicos del gen HOXA5 se relaciona con una menor probabilidad de éxito en la pérdida de peso, mientras que una mayor metilación en JAK2 se asocia con mejores resultados. Estos hallazgos sugieren que la evaluación de la metilación del ADN en sangre podría ser una herramienta no invasiva para predecir la respuesta individual a la cirugía bariátrica.
Investigación Continua y Nuevas Vías Terapéuticas
La investigación sobre la obesidad abarca diversas áreas, incluyendo el papel de los microARNs. Un estudio ha demostrado que un grupo específico de microARNs (miR-424(322)/503) funciona como un sistema de control de la acumulación desproporcionada de grasa corporal. En ratones que no expresan este grupo de microARNs, se observa una gran expansión del tejido graso. En humanos, las personas con obesidad presentan una menor expresión de estos microARNs, una disminución que se revierte con la pérdida de peso.
Estos hallazgos sugieren que la modulación de estos microARNs podría ser una nueva vía de tratamiento contra la obesidad. Además, se ha observado una conexión potencial entre la obesidad y la incidencia del cáncer de mama, ya que el grupo de microARNs estudiado regula la expresión de un conocido oncogén implicado en el crecimiento tumoral.
Programas de Prevención y Colaboración
Diversas iniciativas buscan abordar la obesidad infantil y promover hábitos saludables. El programa 'Coles con ALAS-COPI' del Ayuntamiento de Madrid, en colaboración con Novo Nordisk Pharma y el apoyo académico del Grupo EPINUT de la Universidad Complutense de Madrid, promueve hábitos saludables en colegios madrileños, especialmente en distritos vulnerables, para reducir la obesidad infantil. Este proyecto forma parte de la iniciativa internacional Cities for Better Health-Childhood Obesity Prevention Initiative (CBH_COPI).
El Grupo EPINUT, compuesto por investigadores de diversas facetas de la nutrición humana, con foco en genética, exceso de peso y salud cardiovascular, colabora activamente en la investigación y prevención de la obesidad, incluyendo proyectos multinacionales como el de prevención de la obesidad infantil.