Efectos de Victoza (Liraglutida) en la Insuficiencia Renal en Pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2

El estudio LEADER (The Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) fue un ensayo clínico multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo, diseñado para evaluar los efectos cardiovasculares de la liraglutida en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Este análisis se centra en los objetivos secundarios preespecificados relacionados con la función renal.

Diseño y Seguimiento del Estudio LEADER

El ensayo se llevó a cabo desde septiembre de 2010 hasta diciembre de 2015, con una mediana de seguimiento de 3,8 años. El estudio fue registrado en ClinicalTrials.gov con el número NCT01179048.

Asignación y Enmascaramiento

Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1 a recibir placebo o liraglutida. La asignación fue estratificada según el filtrado glomerular estimado (FGe) en < 30 ml/min/1,73 m² de superficie corporal o ≥ 30 ml/min/1,73 m² de superficie corporal, calculado mediante la ecuación MDRD (Modification of Diet in Renal Disease). El estudio empleó un diseño doble ciego.

Ámbito y Participantes

Se reclutaron pacientes en 410 centros de 32 países.

Criterios de Inclusión

Se incluyeron pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) que no recibían tratamiento, o que estaban en tratamiento con uno o más antidiabéticos orales (ADO), insulina NPH premezclada, o análogos de insulina de acción prolongada, solos o en combinación con ADO, con una hemoglobina glucosilada (HbA1c) ≥ 7%. Los criterios para ser considerados de alto riesgo cardiovascular incluían:

• Pacientes con edad ≥ 60 años y uno de los siguientes: macroalbuminuria o proteinuria, hipertensión arterial con hipertrofia ventricular izquierda, disfunción ventricular izquierda sistólica o diastólica, o índice tobillo-brazo < 0,9.
• Pacientes con enfermedad cardiovascular establecida, definida por: infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o accidente cerebrovascular transitorio; revascularización coronaria, carotídea o de extremidades inferiores; estenosis > 50% a nivel coronario, carotídeo o en extremidades inferiores; enfermedad coronaria sintomática documentada; angina inestable con cambios electrocardiográficos; isquemia cardíaca asintomática documentada; insuficiencia cardíaca crónica clases II-III de la NYHA; o enfermedad renal crónica definida por un FGe < 60 ml/min (fórmula Cockcroft-Gault) o < 60 ml/min/1,73 m² (fórmula MDRD).

Criterios de Exclusión

Se excluyeron pacientes con DM tipo 1, concentración de calcitonina ≥ 50 ng/l, uso de agonistas del receptor de GLP-1, inhibidores de la DPP-4 o pramlintida en los 3 meses previos, uso de insulinas diferentes a NPH premezclada o análogos de acción prolongada, descompensación aguda del control glucémico, evento agudo coronario o cerebrovascular en los 14 días previos, revascularización previamente planificada, insuficiencia cardíaca clase IV de la NYHA, terapia de reemplazo renal, enfermedad hepática terminal, historia de trasplante de órgano sólido o en lista de espera, neoplasia, historia personal o familiar de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 o carcinoma medular de tiroides, o historia personal de carcinoma medular de tiroides no familiar.

Intervención

Tras un período inicial de 2 semanas para evaluar la adherencia a la inyección, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir diariamente 1,8 mg de liraglutida (o la dosis máxima tolerada) o placebo mediante administración subcutánea. Se permitió la adición de otros antidiabéticos, excepto agonistas del receptor GLP-1, inhibidores de la DPP-4 o pramlintida, si no se alcanzaba el objetivo de control glucémico (HbA1c ≤ 7% o el objetivo individualizado por el investigador).

Variables de Resultado

Variable Principal

En el estudio LEADER, se preespecificó una variable de resultado secundaria microvascular compuesta por objetivos renales y oculares. Este análisis se centró en los objetivos renales. La variable de resultado renal fue un compuesto de nuevo comienzo de macroalbuminuria persistente, duplicación de la creatinina sérica con un FGe < 45 ml/min/1,73 m² de forma persistente, necesidad de tratamiento renal sustitutivo (enfermedad renal terminal) por causa no reversible, o muerte por enfermedad renal. Los objetivos renales se evaluaron cada 12 meses y al final del estudio.

Tamaño Muestral y Análisis

Para este análisis secundario, el tamaño muestral se basó en la variable principal cardiovascular. Aunque el poder estadístico no se calculó específicamente para las variables renales, un cálculo post hoc indicó que el estudio tenía un 85% de poder para detectar una reducción del 22% en el riesgo de la variable compuesta renal en el grupo de liraglutida frente al placebo. Se aleatorizaron 9.340 pacientes (4.668 a liraglutida y 4.672 a placebo). El estatus vital final se conoció en el 99,7% de los participantes. La mediana de exposición a liraglutida o placebo fue de 3,5 años, con un porcentaje medio de tiempo de tratamiento del 84% para liraglutida y del 83% para placebo.

Resultados Principales

Análisis Basal de los Grupos

Las características basales de los pacientes estaban bien equilibradas entre ambos grupos. La única diferencia estadísticamente significativa fue una mayor proporción de pacientes que recibían bloqueadores beta en el grupo de liraglutida (56,8% vs. 54,1%). Aproximadamente el 83,7% en el grupo de liraglutida y el 82,1% en el grupo placebo recibían fármacos bloqueadores del sistema renina-angiotensina. El FGe medio fue similar en ambos grupos (80 ml/min/1,73 m²), y destacablemente, entre el 22-23% de los pacientes en cada grupo presentaba un FGe < 60 ml/min/1,73 m².

Variable Principal Renal

El evento compuesto renal ocurrió en menos pacientes en el grupo de liraglutida (268 de 4.668, 5,7%) que en el grupo placebo (337 de 4.672, 7,2%), con una tasa de 15 vs. 19 eventos por 1.000 pacientes-año (cociente de riesgo [CR]: 0,78; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,67-0,92; p = 0,003). El número necesario a tratar para evitar un evento compuesto renal fue de 68 (IC del 95%, 40-213).

En cuanto a los componentes individuales, no se observaron diferencias significativas en la duplicación de la creatinina sérica, la necesidad de terapia renal sustitutiva o la muerte por causa renal. Sin embargo, el nuevo comienzo de macroalbuminuria persistente ocurrió en menos pacientes en el grupo de liraglutida (161 de 4.668, 3,4%) que en el grupo placebo (215 de 4.672, 4,6%) (CR: 0,74; IC del 95%, 0,60-0,91; p = 0,004).

Análisis por Subgrupos

Se definieron subgrupos de pacientes con riesgo renal aumentado en función del FGe y el cociente albúmina/creatinina en orina basal. Estos incluían pacientes con microalbuminuria o macroalbuminuria (3.422), con FGe < 60 ml/min/1,73 m² (2.158), y con ambas condiciones (1.130). El efecto de la liraglutida sobre el evento compuesto renal fue independiente de estos subgrupos.

• En el subgrupo con micro o macroalbuminuria, el evento compuesto renal ocurrió en 230 de 1.684 pacientes (13,7%) en el grupo de liraglutida frente a 283 de 1.738 (16,3%) en el grupo placebo (CR: 0,81; IC del 95%, 0,68-0,96; p = 0,02).
• En el subgrupo con FGe < 60 ml/min/1,73 m², el evento compuesto renal ocurrió en 146 de 1.116 pacientes (13,1%) con liraglutida y 156 de 1.042 (15,0%) con placebo (CR: 0,84; IC del 95%, 0,67-1,05; p = 0,13).
• En pacientes con ambas condiciones, el evento compuesto renal ocurrió en 131 de 583 (22,5%) con liraglutida y 141 de 547 (25,8%) con placebo (CR: 0,81; IC del 95%, 0,64-1,03; p = 0,09).

No se observó interacción significativa en función del FGe (< 60 vs. ≥ 60 ml/min/1,73 m²), presencia de micro o macroalbuminuria, o la combinación de ambas (p > 0,05 en todos los casos).

Evolución del Filtrado Glomerular Estimado y Excreción Urinaria de Albúmina

El FGe experimentó una reducción en ambos grupos, siendo ligeramente más lenta en el grupo de liraglutida. La ratio estimada entre grupos a los 36 meses fue de 1,02 (IC del 95%, 1,00-1,03; p = 0,01), indicando una reducción del FGe un 2% menor. El descenso del FGe a los 36 meses fue de 7,44 ml/min/1,73 m² con liraglutida frente a 7,84 ml/min/1,73 m² con placebo. El cociente albúmina/creatinina en orina aumentó menos en el grupo de liraglutida, con un cociente un 17% menor a los 36 meses en comparación con el grupo placebo (ratio estimada: 0,83; IC del 95%, 0,79-0,88; p < 0,001). Este menor incremento de la albuminuria fue independiente de los valores basales de FGe y albuminuria.

Seguridad y Efectos Adversos Renales

Las tasas de eventos adversos renales fueron similares en ambos grupos (15,1 eventos/1.000 pacientes-año en el grupo de liraglutida y 16,5 eventos/1.000 pacientes-año en el grupo placebo). Esto incluyó la tasa de daño renal agudo (7,1 y 6,2 eventos/1.000 pacientes-año, respectivamente). Las tasas de eventos adversos fueron independientes del nivel de FGe basal.

Conclusiones de los Autores

En pacientes con DM2 y alto riesgo cardiovascular bajo tratamiento habitual, la adición de liraglutida resultó en un menor riesgo de presentar el evento compuesto renal, principalmente debido a una menor tasa de nuevo comienzo de macroalbuminuria persistente.

Comentarios de los Revisores

Los revisores destacan la importancia de los estudios sobre la seguridad cardiovascular y microvascular de los nuevos antidiabéticos. Señalan que el estudio LEADER es un ensayo robusto con un tamaño muestral amplio y grupos homogéneos. A pesar de que el poder estadístico se basó en eventos cardiovasculares, el análisis post hoc renal mostró un poder estadístico significativo. La solidez del estudio se ve reforzada por el alto porcentaje de conocimiento del estatus vital final de los participantes y el tiempo de exposición al tratamiento. Los resultados de reducción del riesgo del evento compuesto renal, impulsados por la macroalbuminuria, son relevantes dado el perfil de alto riesgo cardiovascular y renal de los participantes.

Se discute la posibilidad de que los efectos nefroprotectores y antialbuminúricos de la liraglutida se deban a mecanismos antiinflamatorios y de reducción del estrés oxidativo, más que a efectos hemodinámicos renales directos, basándose en estudios preclínicos y hallazgos recientes.

Información Farmacológica de Liraglutida (Victoza®)

Indicaciones Terapéuticas

Victoza® está indicado como coadyuvante de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos, adolescentes y niños de 10 años o más con diabetes mellitus tipo 2.

Farmacocinética

• Absorción: Lenta tras administración subcutánea, con pico de concentración a las 8-12 horas. Biodisponibilidad absoluta de aproximadamente 55%.
• Distribución: Amplia unión a proteínas plasmáticas (>98%).
• Metabolismo: Principalmente metabolizado endógenamente, similar a las proteínas de gran tamaño, sin un órgano específico como vía mayor de eliminación.
• Eliminación: Excreción de metabolitos en orina y heces. Vida media de eliminación de aproximadamente 13 horas.

Farmacodinamia

• Mecanismo de Acción: Liraglutida es un análogo del GLP-1 humano que se une y activa el receptor de GLP-1. Potencia la secreción de insulina dependiente de glucosa y mejora la función de las células beta pancreáticas. Disminuye la secreción de glucagón inadecuadamente alta. Retrasa levemente el vaciamiento gástrico, lo que contribuye a la reducción de la glucosa en sangre.
• Efectos sobre el Peso Corporal: Reduce el apetito y la ingesta calórica, llevando a una pérdida de peso corporal y masa grasa.
• Receptores GLP-1: Se expresan en áreas cerebrales implicadas en la regulación del apetito, así como en el corazón, vasculatura, sistema inmune y riñones, sugiriendo posibles efectos cardiovasculares y microvasculares.
• Efectos sobre Células Beta: Estudios clínicos indican mejora en la función de las células beta.
• Secreción de Glucagón: Disminuye la secreción de glucagón de manera dependiente de la glucosa, sin alterar la respuesta a la hipoglucemia.
• Vaciamiento Gástrico: Retraso menor que reduce la aparición de glucosa posprandial en circulación.
• Peso Corporal y Composición Corporal: Estudios a largo plazo en pacientes con sobrepeso han demostrado una reducción significativa del peso corporal, principalmente de tejido adiposo, asociada a reducción del hambre e ingesta calórica.
• Electrofisiología Cardíaca: No se ha observado prolongación del intervalo QTc con dosis de hasta 1,8 mg.

Eficacia Clínica y Seguridad

Numerosos estudios clínicos de fase 3a han demostrado la eficacia de liraglutida en el control glucémico (HbA1c, glucosa en ayunas y posprandial) en monoterapia y en combinación con otros antidiabéticos o insulina. El estudio LEADER® demostró una reducción significativa del riesgo de eventos cardiovasculares mayores (MACE) y de eventos microvasculares, incluyendo nefropatía.

Uso en Pacientes con Insuficiencia Renal

Un estudio doble ciego en pacientes con DM2 e insuficiencia renal moderada (enfermedad renal crónica estadio 3) mostró que liraglutida fue superior al placebo en la reducción de HbA1c (-1,05% vs. -0,38%), con mayor probabilidad de alcanzar objetivos de HbA1c < 7% (52,8% vs. 19,5%) y una mayor pérdida de peso (-2,41 vs. -1,09 kg). El riesgo de hipoglucemia fue comparable.

Efectos Adversos Comunes

Los efectos adversos gastrointestinales son los más comunes, incluyendo náuseas (21,4%), vómitos (12,1%), diarrea (7,1%) y estreñimiento (5,7%).

Advertencias y Precauciones

Se ha observado la inducción de tumores tiroideos en ratas; se desconoce si este riesgo aplica a humanos. Se debe informar al médico sobre antecedentes personales o familiares de cáncer de tiroides o síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (NEM2). Se recomienda vigilancia médica y la asistencia a citas y pruebas de laboratorio. Se debe informar al médico sobre el uso de otros medicamentos, condiciones médicas preexistentes como pancreatitis, problemas estomacales graves, deshidratación, embarazo o lactancia.

Instrucciones de Uso

La inyección se administra una vez al día por vía subcutánea, a la misma hora cada día. Se debe rotar el sitio de inyección. Las agujas deben adquirirse por separado. La solución debe ser clara, incolora y sin partículas. Las plumas no usadas deben refrigerarse hasta su uso; una vez en uso, se pueden almacenar a temperatura ambiente o refrigerar, y deben desecharse después de 30 días.

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