El cerebro ocupa una posición jerárquica especial en el organismo. Está separado de la circulación general por la barrera hematoencefálica (BHE), tiene un alto consumo de energía y una baja capacidad de almacenamiento de la misma. Por tanto, explota al cuerpo para obtener energía.
Metabolismo Energético Cerebral
Hace casi 100 años, la patóloga Marie Krieger proporcionó la primera evidencia científica de la posición central del cerebro en el metabolismo energético. En términos de sustrato energético, el cerebro consume el 60% de la glucosa corporal a pesar de comprender solo el 2% del peso corporal. El cerebro humano pesa en promedio 1.350 g representando solo el 2% del peso de un adulto; sin embargo, consume el 15% del gasto cardiaco (750 ml/min) y mantiene un flujo sanguíneo cerebral (FSC) de 50 ml/100 g/minuto. En reposo, el cerebro consume oxígeno (O2) a una tasa promedio de 3,5 ml/100 g/min, lo cual representa el 20% del consumo total del organismo.
La producción de energía cerebral se realiza por medio de glucólisis a partir de la fosforilación oxidativa. La glucólisis es la vía más rápida para obtener energía. Cuando hay niveles normales de O2 y glucosa, esta última es metabolizada a piruvato. El piruvato entra al ciclo del ácido cítrico, y para la producción de energía, primero se genera NADH a partir de NAD. La mitocondria utiliza O2 para acoplar la conversión de NADH nuevamente a NAD con la producción de ATP a partir de ADP y fosfatos inorgánicos. Este proceso, llamado fosforilación oxidativa, forma 3 moléculas de ATP por cada NADH y se obtiene un máximo de 38 moléculas de ATP por cada molécula de glucosa. Esta vía requiere O2; si no hay O2, la mitocondria no puede regenerar NAD.
En ausencia de O2, en los astrocitos se realiza el metabolismo anaerobio de la glucosa para formar lactato, y se genera ATP para captar glutamato. El lactato es captado por las neuronas y transformado en piruvato que inicia el ciclo del ácido cítrico. En este proceso se liberan hidrogeniones que causan acidosis y daño cerebral.
En los niños, la utilización de la glucosa por el cerebro varía según la edad. En recién nacidos, el cerebro consume un porcentaje de la glucosa del adulto. El cerebro en desarrollo también metaboliza lactato, cuerpos cetónicos y ácidos grasos libres. El equilibrio del proceso energético es necesario para reparar las células y barrer moléculas de desecho que son resintetizadas y cumplen procesos anabólicos. Para una función cerebral normal es necesario tener niveles normales de glicemia, ya que el cerebro es especialmente sensible a la hipoglicemia porque no existen depósitos de glucógeno.
Monitoreo del Metabolismo Cerebral
Existen varios métodos para evaluar el metabolismo cerebral:
- Determinación de la presión tisular de O2 en la sustancia blanca cerebral o a través de un catéter intraparenquimatoso.
- Diferencia arteriovenosa de O2 y saturación de O2 venosa yugular. Se calcula mediante un catéter de fibra óptica en la vena yugular.
- Oximetría cerebral por espectrometría cercana al infrarrojo.
La Barrera Hematoencefálica (BHE)
El cerebro es un órgano asombroso y delicado que juega un papel fundamental en el funcionamiento de nuestro cuerpo. Para protegerlo de sustancias dañinas, existe un sistema de seguridad natural conocido como la barrera hematoencefálica (BHE). La BHE es una estructura altamente especializada que reviste gran importancia en el correcto funcionamiento del cerebro. Este mecanismo de protección tiene como objetivo principal preservar la integridad del cerebro y asegurar un ambiente propicio para su funcionamiento óptimo.
Una de las características más importantes de la barrera hematoencefálica es su capacidad para expulsar activamente sustancias dañinas que puedan haber cruzado la barrera por error. Mantenimiento del equilibrio químico: Regula cuidadosamente el entorno químico del cerebro al controlar qué sustancias pueden entrar y salir.
La barrera hematoencefálica (BHE) es un sistema altamente sofisticado que protege y regula el ambiente interno del cerebro. Está compuesta por células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos en el cerebro y células gliales, que brindan soporte y regulan la barrera. Esta membrana esencial tiene la función de controlar y limitar el paso de moléculas, proteínas y células del sistema circulatorio hacia el cerebro, evitando así la entrada de sustancias dañinas o potencialmente tóxicas.
La BHE tiene una función de filtrado selectivo, permitiendo el paso de nutrientes esenciales, como glucosa y aminoácidos, que son necesarios para el metabolismo energético y el desarrollo neuronal.
Función y Mecanismos de la BHE
La función principal de la BHE es mantener una composición estable del medio extracelular en el tejido nervioso. Esto permite que los cambios de composición iónica y de concentración de neurotransmisores del medio extracelular sean el reflejo indirecto de la generación de potenciales de acción y del estado de neurotransmisión de los circuitos neuronales. Las células gliales inducen el desarrollo de la barrera y son los principales sensores de la función neuronal, debido a su capacidad de recaptación del exceso extracelular de potasio y de neurotransmisores.
La BHE regula el paso de nutrientes y el eflujo de toxinas mediante transportadores (GLUT1, P-gp, BCRP). Los nutracéuticos protegen la integridad de la barrera hematoencefálica (BHE) mediante acciones que van desde el refuerzo de las uniones intercelulares hasta la modulación de vías de señalización clave. La resistencia física de la BHE depende en gran medida de las proteínas de unión estrecha (tight junctions) como ZO-1, ocludina y claudinas.
Compromiso de la BHE
A pesar de su importancia, la barrera hematoencefálica no es invulnerable y puede verse comprometida en ciertas situaciones:
- Exceso de radicales libres (asegúrate de tener defensas antioxidantes intactas).
- Exceso de citoquinas proinflamatorias y/o matrix metaloproteasas (infección crónica o inflamación de larga duración).
- Presencia de sustancias con capacidad de afectar a las uniones celulares de la BHE (tight junctions).
Una inflamación de larga duración puede afectar la permeabilidad de la BHE.
Sistema de Limpieza Cerebral y el Sueño
El cerebro cuenta con un sistema especializado de drenaje de los subproductos generados por la actividad celular, el cual se ha comparado con el sistema linfático. Siendo el cerebro el órgano de más actividad metabólica, también será el que más desperdicios produce.
Es bien conocido que el cerebro cuenta con una gran reserva de fluido limpio y transparente que lo envuelve llamado líquido cefalorraquídeo (LCR). Estas sospechas fueron confirmadas por primera vez en 2012. Los estudios de 2015 demuestran que existe un sistema de tuberías especializado: el espacio entre los vasos sanguíneos que penetran al cerebro y la barrera hematoencefálica, conocido como el espacio Virchow-Robin. Se ha descubierto que este espacio permite la circulación del LCR y cubre las funciones del sistema linfático. El cerebro está encerrado en un cráneo rígido, lleno por completo de células, sin espacio disponible para otro sistema de vasos como el linfático.
Si bien el sueño es esencial para todos los mamíferos, el metabolismo de la energía cerebral solo disminuye en un 25% durante el sueño. Por lo tanto, probablemente una de las funciones principales del sueño parece ser permitir la actividad del sistema de limpieza cerebral, llevándose consigo los productos de desecho y neurotóxicos producidos durante la vigilia. Además, se ha descubierto que cuando se duerme, las células cerebrales parecen reducirse. Durante el día, el cerebro despierto y atareado pospone la eliminación de los desechos de los espacios intercelulares.
Actualmente, se ha conseguido medir cuán rápido se elimina la placa beta amiloide cuando se está despierto, versus cuando se duerme. Se ha demostrado que son potentes estimuladores de la expresión de NRF2, que permitirán procesar los neurotóxicos de una manera adecuada.
El Sueño y la Consolidación de la Memoria
Varios estudios indican que el sueño mejora la consolidación de la memoria, lo que podría ser importante para la competencia entre especies. El metabolismo de la energía cerebral solo disminuye en un 25% durante el sueño, lo que sugiere que el cerebro permanece activo en tareas de limpieza y mantenimiento.
Metabolismo de Neurotóxicos y el Gen NRF2
El problema con algunos metabolitos resultantes de reacciones químicas es que pueden volverse más potentes. Es por ello que existe una fase 2, cuyo objetivo es añadir un grupo funcional que envuelve al resultante de la fase 1. La regulación de las fases 1, 2 y 3 depende principalmente de la expresión de un gen conocido como NRF2. De hecho, este gen está involucrado en más de 200 procesos corporales diferentes.
El paso más importante es: "No es más limpio quien más limpia, sino quien menos ensucia".
La Barrera Hematoencefálica y el Alzheimer
El Alzheimer es el tipo de demencia más frecuente, representando entre el 60% y el 70% de los casos. Una de las mayores dificultades para conseguir una cura es que no tiene una única causa, identificándose múltiples factores que pueden fomentar su desarrollo. Entre ellos destacan la acumulación de placas de proteína beta-amiloide y los ovillos neurofibrilares de proteína TAU, además de la neuroinflamación cerebral.
Se ha constatado que la barrera hematoencefálica puede jugar un papel fundamental en el inicio y progresión del Alzheimer. En personas sanas, esta barrera ayuda a eliminar proteínas como la beta-amiloide. Sin embargo, en pacientes con Alzheimer, no realiza bien su función de limpieza, lo que conlleva a que la proteína se acumule en forma de placas.
Un reciente estudio publicado en la revista Nature exploró el papel de la BHE en el Alzheimer. Los autores encontraron que los receptores LRP1, presentes en células de esta estructura, cumplen un rol importante en la eliminación de beta-amiloide. La menor actividad de los receptores LRP1 está estrechamente relacionada con la disfunción de la barrera y el déficit cognitivo.
Los investigadores sintetizaron moléculas llamadas A40-POs, que ayudan a mantener el equilibrio de receptores LRP1, con el objetivo de "reprogramar" la barrera para que cumpliese su función de eliminar beta-amiloide. En un modelo de ratón con Alzheimer, el tratamiento con A40-POs produjo una rápida eliminación de casi la mitad del beta-amiloide y permitió recuperar la estructura de la barrera cerebral en un 78%. Sin embargo, los resultados deben ser tomados con cautela, ya que los ensayos en roedores no siempre son extrapolables a humanos.
Regulación del Flujo Sanguíneo Cerebral (FSC) y la Tasa Metabólica Cerebral (TMC)
La relación entre el flujo sanguíneo cerebral (FSC) y la tasa metabólica cerebral (TMC) es compleja y está controlada por varios mecanismos que responden tanto a las necesidades metabólicas intrínsecas locales, como a factores externos (presión arterial, CO2, O2, temperatura, factores neurales y medicamentos).
Mecanismos de Autorregulación
Existen mecanismos de autorregulación que permiten mantener un FSC constante a pesar de cambios en la presión arterial sistémica, siempre y cuando estos cambios se presenten en un rango entre 50-150 mmHg de presión arterial media (PAM). Por debajo de este límite baja el FSC y disminuye la TMC. Por encima de estas metas aumenta el riesgo de hemorragia y edema cerebral.
Factores que Afectan el FSC y la TMC
- Actividad Neuronal: El FSC se encuentra aumentado en las áreas cerebrales de mayor actividad y es dependiente de la concentración de O2. La activación sináptica libera glutamato, lo que lleva a la producción de sustancias que cambian el tono vascular. El óxido nítrico (NO) es un potente vasodilatador cerebral. Otros productos locales del metabolismo como el potasio (K+), el hidrógeno (H+), el lactato, la adenosina y el ATP también tienen efecto directo sobre el tono vascular.
- Dióxido de Carbono (CO2): La concentración de CO2 en la sangre es un potente regulador del FSC. La hipocapnia (bajo CO2) causa vasoconstricción y disminución del FSC. La hipercapnia (alto CO2) resulta en vasodilatación y aumento del FSC.
- Temperatura: La hipotermia disminuye la TMC y el FSC. Por cada grado Celsius por debajo de la temperatura normal, disminuye un 7% la TMC. La hipertermia tiene los efectos opuestos, incrementando la TMC y el FSC con efectos tóxicos.
- Hematocrito (Hto): El hematocrito es el principal factor determinante de la viscosidad sanguínea.
- Inervación: Los vasos sanguíneos cerebrales reciben una rica inervación sensitiva y autonómica. El efecto de los agonistas sistémicos sobre los vasos sanguíneos cerebrales es débil, excepto en altas concentraciones o con agonistas alfa-2 con efecto central.
- Medicamentos: Ciertos medicamentos como el nitroprusiato de sodio, la nitroglicerina y la hidralazina causan vasodilatación cerebral, aumentando el FSC y el volumen sanguíneo cerebral, por lo que no se recomiendan en pacientes neuroquirúrgicos. La mayoría de los anestésicos intravenosos disminuyen la TMC y el FSC. Los anestésicos inhalados, en dosis mayores a 1 MAC, predominan su efecto vasodilatador, aumentando el FSC.
Presión de Perfusión Cerebral (PPC)
La PPC se define como la presión efectiva que mantiene el flujo sanguíneo al cerebro. Está regulada por la presión arterial media (PAM) y la presión intracerebral (PIC). El mantenimiento de un adecuado FSC garantiza un metabolismo suficiente para suplir las altas demandas energéticas del cerebro.
La PIC se traduce en la presión existente al interior de la bóveda craneana, la cual en condiciones normales se encuentra determinada por la suma de las presiones de cada uno de sus componentes: tejido encefálico (80%), sangre (10%) y LCR (10%). El aumento de uno de estos componentes debe ir acompañado de una reducción igual de los otros para mantener la PIC en valores normales.
| Componente | Porcentaje |
|---|---|
| Tejido encefálico | 80% |
| Sangre | 10% |
| LCR | 10% |
Conclusión: El FSC y la TMC están estrechamente relacionados, y su regulación es vital para el correcto funcionamiento cerebral. La barrera hematoencefálica actúa como un guardián esencial, protegiendo al cerebro y participando en procesos clave como la eliminación de neurotóxicos, especialmente durante el sueño. La investigación continua sobre estos mecanismos abre nuevas vías para comprender y tratar enfermedades neurológicas.
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